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故事的时间轴从1961年延续到1968年，另有一关是Reznov的回忆，玩家操控Reznov与Dimitri并肩作战，时间设定在1945年（二战关卡）。

在二战的后期，纳粹德国意识到战败是不可避免的，于是开始研究“非常规方案”。随后，代号为Nova 6的研究计划启动，纳粹科学家团队在生化博士Dr. Friedrich Steiner的带领下（其中包括一名叫Clarke的化学工程师），成功研发出一种具有毁灭性的大规模杀伤性毒气。纳粹甚至计划利用V2导弹和毒气袭击盟国，目标包括华盛顿和莫斯科。幸运的是，在关键时刻，运载毒气的货船在北极圈附近被英军轰炸机炸搁浅了。更不幸的是，德军还未来得及回收毒气，盟军已攻陷柏林，希特勒自杀，德国投降，因此毒气失去了存在的必要。德军曾秘密派遣一支SS部队去保护搁浅的货船，并准备在货船遭袭击时销毁毒气。然而，Dr. Steiner不甘心结束，秘密联系了苏联军官Dragovish（本作的主要反派）。于是，苏军策划了一次奥林匹斯行动。

1945年10月29日，Dragovish和他的副官Kravchenko（本作的第二反派）率领苏联第三突击集团军突袭货船残骸。在这次行动中，曾在第五代游戏中出现的苏军角色Dimitri Petrenko和Viktor Reznov也参与其中。在第五代游戏中，Dimitri和Reznov攻入柏林帝国议会大厦，Dimitri在胜利的最后关头受了致命伤，但坚持将苏联国旗插上帝国议会大厦楼顶。之后，这两人被分配到第三突击集团军，参与了此次行动。

行动进展顺利，在Dragovish、Kravchenko、Dimitri和Reznov的带领下，苏军迅速突入德军内部，找到了Dr. Steiner，并成功获取了毒气（毒气未被党卫军销毁，可能是因为进攻太快，来不及行动）。此时，Dragovish为了测试毒气的威力，同时也为了灭口，下令逮捕Reznov和Dimitri的部队。Dimitri在封闭的仓库中被毒气毒死，死状凄惨。而Reznov在即将被毒死时，英军特种部队及时赶到（他们可能是来抢夺毒气的），Dragovish和Steiner等人迅速撤离，而Reznov和几名幸存者设法在混乱中突围，并成功炸沉了货轮，使英军未能获得毒气（可能他们不知道毒气的存在）。不过，Dr. Steiner幸存，毒气并未完全消失。之后，Reznov因不明原因被苏联逮捕，关押在Vorkuta集中营。

1961年4月17日，美国发动了猪湾行动，这是历史上真实存在的一次行动，但游戏中的剧情与历史大相径庭。CIA特工Mason（本作的主角）和队友Woods、Bowman被派去刺杀古巴领导人Fidel Castro。行动非常顺利，三人成功潜入古巴军内部，Mason亲手杀死了Castro，Woods上前补了几枪。之后，三人顺利登上逃亡的飞机，但在飞机启动时，Mason注意到敌方大量装甲车和防空炮赶来，他毅然跳下飞机，利用路边的一座防空炮摧毁了大量敌方装甲车，确保队友的飞机顺利起飞。然而，Mason被古巴士兵抓住。醒来后，他发现自己在一个海边，旁边是一艘标有RUSALRA的大货轮（Dragovish的秘密通讯基地），而真正的Castro竟活生生地站在他面前，还有Dragovish和Kravchenko！通过他们的谈话，Mason得知Castro早已知晓CIA的刺杀计划，Mason他们杀死的只是一个替身。Castro将Mason作为“礼物”交给Dragovish，并邀请Dragovish折磨他。Dragovish和Dr. Steiner似乎有另一个秘密研究，他们对某些犯人进行洗脑，使其为自己服务。由于Mason是CIA特工，非常适合被用作杀人工具，他们对Mason实施了洗脑，灌输了刺杀美国总统肯尼迪的指令！同时，还在Mason的大脑中植入了一套密码破译程序！但Mason意志坚定，洗脑失败，Dr. Steiner放弃了他，将他送往Vorkuta集中营。

Mason来到Vorkuta后，遇到了Reznov，并与其成为好朋友。Reznov一心想要报仇（Dragovish多次背叛他，Dimitri的仇也不能不报），但他个人力量不足，于是计划让Mason帮助他。奇怪的是，Reznov对洗脑的事情也有所了解，偷偷对Mason灌输了“Dragovish、Kravchenko、Steiner都必须死！”的思想，并成功了（这听起来有些离奇，但可能是因为他们的友情）。后来，Reznov计划帮助Mason逃离。而Mason对于自己被洗脑的事情一无所知，他的大脑似乎在洗脑过程中受到了损伤，因此在执行任务时经常产生幻觉，认为Reznov与他并肩作战，实际上那时Reznov早已去世。

1963年10月6日，Reznov领导其他劳工发动了一次计划周密的越狱行动，混乱中大量劳工被杀。Mason与Reznov并肩作战，最终成功逃脱（其中有骑摩托车逃亡的场景，那个单手装填散弹枪的动作令人印象深刻）。最终，Reznov成功让Mason跳上一列经过的货运火车，而他自己为了确保Mason成功逃脱，驾驶卡车朝另一个方向驶去，以吸引追兵的注意。Mason成功逃脱，而Hudson的分析显示，Reznov自己未能成功，在这次逃亡中被杀。之后的剧情中，Reznov经常在关键时刻出现帮助Mason，那实际上都是Mason的幻觉。

一个月后，1963年11月10日，Mason回到五角大楼，通过忠诚测试后，重新成为CIA特工，Jason Hudson成为了他的新的任务指挥官（这个角色类似于《细胞分裂》中费舍的指挥官兰伯特）。肯尼迪总统亲自召见Mason，给了他一个刺杀Dragovish的任务，Mason毫不犹豫地接受了任务。

一周后，1963年11月17日，CIA实施了闪电行动，几名特种部队战士（Woods、Mason、Bowman、Weaver、Brooks）袭击了苏联的Baikonur太空基地，任务包括：破坏苏联的远程导弹（火箭），消灭苏联激进分子（包括Dragovish）和一些投降苏联的纳粹科学家。Weaver在这次行动中被弄瞎了一只眼。最后，大家杀到火箭控制台，但发现控制台损坏，无法停止发射远程导弹（火箭）。不过苏联的科学家考虑周到，他们早已在控制台门口存放了一支火箭发射器，以备控制台失灵时将火箭击落。之后，Mason执意要找到Dragovish并亲手杀死他（因为被洗脑的后果），但Dragovish早已逃脱。

1968年1月21日，Mason和Hudson被编入SOG小组，前往越南调查苏联在越南的秘密行动证据。这一关的实际内容与剧情关系不大，Mason他们刚到达时正好遇上北约的大规模进攻，于是进行了一场激战，最后遇到了Bowman。

2月2日，美军未能找到苏联介入越南战争的证据，并且在越南的处境已经不利。然而，SOG并不打算放弃，他们果断空降到混乱的顺化市寻找证据。在一栋建筑中，Mason意外发现了一份关于nova计划的档案。随后，经过一番激烈的交火，大家顺利返回基地。

一周后的2月9日，CIA通过研究文档发现了一条线索：化学工程师Clarke。CIA迅速确认了Clarke位于香港九龙的地址，于是派遣Hudson和Weaver前往香港九龙逮捕并审问Clarke。Clarke透露了Dr. Steiner及其实验室的地址，但在他说出更重要的情报之前，苏联特种部队袭来。Hudson和Weaver都是经验丰富的特种部队队员，迅速反击。然而，Clarke表现得更加出色，他早有准备，释放了预先设置的毒气，导致苏军特种部队伤亡惨重。Clarke随后带领Hudson和Weaver逃到一个小房间，并打开一个隐藏的武器库。三人装备好武器后，展开反击。途中，Clarke透露了一串数字，但在他解释其含义前，被流弹击中身亡。Hudson和Weaver继续战斗，最后安全撤离。

同一天的2月9日，依据之前获得的文档，CIA怀疑Kravchenko上校（Dragovich的副手）在越南进行毒气测试，并得知他位于越南北部。SOG小组（Woods、Mason、Bowman）被派往北越寻找证据并消灭Kravchenko。然而，他们的飞机在途中被击落，之后一路奋战，最终Mason在越军的一个洞穴中发现了Kravchenko的通讯站，但Kravchenko已逃脱，Mason仅获得一些资料。

2月11日，Hudson传来消息称，一架载有nova 6毒气的苏联运输机在老挝边境坠毁。于是，SOG小组（Woods、Mason、Bowman）连夜赶往老挝搜寻飞机残骸，但发现残骸中没有nova。这是一个陷阱，三人随后被大量敌人围攻并俘虏。顺便说一下游戏的音乐，虽然本作的配乐还不错，但与游戏场景不太搭配，所以没有现代战争2那种身临其境的感觉。不过这一关是个例外——开头一群美军开着炮艇，扛着火箭筒，挂着机枪，听着乡村音乐，强拆越南民房，正如某位玩家所说：“这是一种怎样的狂野风格……”。

2月18日，CIA并没有组织对Mason他们的营救行动，可能认为他们已经阵亡。由于从Clarke那里得知了Dr. Steiner和他的实验室位于乌拉尔山脉的亚曼托山，Hudson、Weaver、Harris、Brooks四人被派去搜集相关资料并抓捕Dr. Steiner。在这次任务中，Harris不幸坠崖身亡，其余人员最终找到了Steiner的办公室，但Steiner并不在基地，整个基地布满了炸弹和导线。Steiner通过破解Hudson等人的无线电频率联系他们，告知Dragovich正在清理与nova 6相关的设施和人员（nova 6已研发完毕，Dragovich准备灭口），他自己也面临危险。Dragovich已在美国布置了大量毒气仓，广播特定密码后这些毒气仓将自动开启。Dragovich计划在36小时内开始广播（后来不知为何毒气释放时间推迟了很多，也许Steiner在此略微夸大了），只有Steiner知道如何停止广播。此外，他透露自己所在的基地在咸海的重生岛，暗示美军去那里救他。随后，Weaver拍下毒气仓的布置点，大家杀出基地并返回。

2月19日，故事回到Mason等人这边，他们被捕后被关押在老挝某地审讯。越共显得过于草率，SOG是美国最精锐的特种部队，即使赤手空拳也能杀死十几个持枪的民兵。而Mason和Woods在审讯室里连手铐脚链都没戴，房间里总共5人，两个士兵在后面懒散地坐着，其他三个围着Mason和Woods审问（Bowman因不配合被军官打死）。Mason和Woods则在玩俄罗斯转盘，似乎不透露情报就要一直玩下去。后来，他们抓住机会杀掉看守并逃出。为了报仇，二人没有直接离开，反而开着抢来的飞机对另一处基地展开猛烈攻击，最终发现Kravchenko也在这里，顺手将其击毙。在最后一刻，Kravchenko拉开手雷并拖住Woods，两人同归于尽。最终，只有Mason回到CIA。

2月23日，Mason回到总部后，得知了Steiner的地址。他担心美国找到Steiner和毒气后，也会像Dragovich一样不销毁毒气，而是用来对付敌人（苏联）。更主要的是，他心中有“Dragovich、Steiner、Kravchenko都必须死”的信念，因此他决定亲手杀死Steiner或亲眼看到Steiner的死亡。于是，Mason独自前往重生岛刺杀Steiner。此时，Hudson等人也在前往重生岛营救Steiner的路上，但因Hudson他们正面突入，Mason从后方潜入，最终Mason稍快几分钟，成功将Steiner杀死。之后，Mason被Hudson等人制伏并带回总部。

接下来便是游戏开头出现的审讯室场景，时间大概是2月25日，实际负责审讯的是Hudson和Weaver。审讯中常能听到有人读出奇怪的数字，这正是Dragovich的广播。广播已经开始，但释放毒气的指令尚未下达，危机已迫在眉睫。由于Steiner已死，没人知道Dragovich的广播站具体位置，而Mason因为曾被植入过密码翻译程序，所以只有他可能解译密码，找到广播站位置。为了帮助Mason记起密码破译程序，Hudson协助Mason回忆这些年来的经历（即游戏内容），但Mason始终未能想起。最终，在听了Hudson的解释后，Mason听了一段广播，想到一个词：RUSALRA--这正是1961年Mason在古巴被捕后看到的那艘船的名字，而那艘船位于古巴某处！

2月26日，CIA迅速确定了RUSALRA的位置并展开攻击。当Mason等人突入轮船内部时，发现Dragovich在船下方建了一座秘密水下广播站，那才是广播源。此时Weaver收到消息，海军将在15分钟内炸毁轮船和水下广播基地，但Mason坚持亲手杀死Dragovich（受Raznov洗脑的影响）。Hudson让Weaver先离开，然后与Mason潜入广播基地，最终二人找到并杀死Dragovich，安全返回海面。游戏结束。

游戏结束后，又出现一段过场画面，某个播音员仍在念那些数字，广播还在继续？或许广播站不止一个，还有另一个在播放密码？最后，在肯尼迪遇刺的照片上，背景人群中竟然出现了Mason的身影……